Thuốc Emtenof

Mô tả

Thuốc Emtenof có tốt không, công dụng là gì?

Thuốc Emtenof Tổng quan về phi lâm sàng này đang được đệ trình để hỗ trợ đơn đăng ký thuốc mới (NDA) cho một kết hợp liều cố định (FDC) có chứa chất ức chế men sao chép ngược nucleoside (NRTI) Thuốc Emtenof (FTC, Emtriva  (NtRTI) tenofovir alafenamide (TAF, trước đây là GS-7340); FTC / TAF (F / TAF, 200/10 mg, 200 / 25mg) viên nén.

Thuốc Emtenof có tác dụng gì đặc biệt?

Thuốc Emtenof Chỉ định được đề xuất cho F / TAF FDC được sử dụng kết hợp với các sản phẩm thuốc kháng vi rút (ARV) khác để điều trị vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người, loại 1

(HIV-1) ở bệnh nhân người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên.

Thuốc Emtenof (Emtriva) là một chất ức chế men sao chép ngược nucleoside (NRTI). Tenofovir ) là tiền chất thế hệ đầu tiên của tenofovir (TFV). Tenofovir

alafenamide là tiền chất của TFV, so với TDF, có thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn và đạt được mức TFV cao hơn vào các tế bào đích ở mức độ tiếp xúc thấp hơn của TFV tuần hoàn.

TAF có một sự trao đổi chất độc đáo cung cấp sự phân phối TFV tăng cường đến các tế bào đích HIV bao gồm

tế bào lympho và đại thực bào, dẫn đến mức độ hoạt động trong tế bào cao hơn

chất chuyển hóa được phosphoryl hóa tenofovir-diphosphat (TFV-DP), và ở liều 10 mg, mang lại

mức lưu hành TFV thấp hơn khoảng 90% so với TDF {7415}, {13119}, {22029}.

 

Những đặc điểm này làm giảm nguy cơ nhiễm độc thận và ít làm giảm (hoặc cải thiện)

mật độ khoáng xương, cả hai đều là những rủi ro đã biết khi sử dụng TDF {21762}, {22031},

{30895}.

Thuốc Emtenof cơ chế hoạt động ra sao?

Thuốc Emtenof chứa cùng một liều lượng FTC hiện được chấp thuận sử dụng cho người lớn

trong Emtriva, Truvada, Atripla, Complera / Eviplera và Stribild (200 mg FTC). Một

chương trình dược học / vi rút học, dược động học và độc chất học phi lâm sàng toàn diện

đã được tiến hành để hỗ trợ việc đăng ký FTC và TAF. Thông tin từ phi tiêu chuẩn

các nghiên cứu với FTC, TAF, TDF hoặc TFV và FTC / TDF nên được xem xét trong bối cảnh

dữ liệu lâm sàng và kinh nghiệm lâm sàng sau tiếp thị trong liệu pháp phối hợp ARV cho

điều trị nhiễm HIV-1.

Thuốc Emtenof Các nghiên cứu về tương tác thuốc đã chỉ ra rằng sự ức chế các chất vận chuyển trong ruột

(ví dụ: P-glycoprotein [P-gp] và Protein kháng ung thư vú [BCRP]) làm tăng TAF

Phơi bày. Liều F / TAF được khuyến nghị (200/10 mg hoặc 200/25 mg) với mỗi tác nhân thứ ba là

thường dựa trên việc sản phẩm ARV dùng chung có bất kỳ liên quan nào về mặt lâm sàng hay không

tăng cường hiệu ứng đối với phơi nhiễm TAF; F / TAF 200/25 mg được khuyến cáo sử dụng khi không có dấu hiệu

Các sản phẩm ARV và F / TAF 200/10 mg với các sản phẩm ARV tăng cường.

Để tạo điều kiện thuận lợi cho việc đánh giá ứng dụng F / TAF, các nghiên cứu về virus học phi lâm sàng của FTC và

TFV, TAF và TDF được mô tả chi tiết trong bản tóm tắt virus học có trong m2.7.2,

Phần 4.1, cùng với dữ liệu virus học lâm sàng trong Phần 4.2, và được tóm tắt trong m2.5,

Phần 4.

Thuốc Emtenof / Tenofovir alafenamide

Thuốc Emtenof Tổng quan về phi lâm sàng Cuối cùng

BÍ MẬT Trang 9 20

Dữ liệu phi kỹ thuật được thảo luận trong tài liệu này hỗ trợ hồ sơ lợi ích / rủi ro thuận lợi cho

đề xuất sử dụng F / TAF để điều trị nhiễm HIV-1 ở bệnh nhân 12 tuổi và

lớn tuổi hơn kết hợp với các sản phẩm ARV khác. Tất cả thông tin từ các nghiên cứu phi lâm sàng

liên quan đến người kê đơn và bệnh nhân đã được đưa vào Thông tin kê đơn được đề xuất

và Ghi nhãn Bệnh nhân.

Thuốc Emtenof Tổng quan về Chiến lược Thử nghiệm Phi lâm sàng

Tài liệu này cung cấp tổng quan về thông tin phi quy tắc liên quan đến

đánh giá của F / TAF FDC. Tài liệu này được cấu trúc như một tổng quan về các nghiên cứu trong

các lĩnh vực khác nhau, bao gồm dược lực học chính, dược lực học phụ, an toàn

dược lý học, dược động học và độc chất học. Đánh giá quan trọng về tính đầy đủ và

sự phù hợp của chương trình thử nghiệm phi kỹ thuật và các phát hiện chính được bao gồm. Tích hợp

đánh giá an toàn của F / TAF trong điều trị nhiễm HIV-1 ở bệnh nhân ≥ 12 tuổi ở

kết hợp với các thuốc ARV khác được nêu trong Phần 5, “Tổng quan và kết luận tích hợp”

của tài liệu này. Các chủ đề liên ngành cụ thể và các đề xuất để đưa vào

các mục trong nhãn sản phẩm được thảo luận trong toàn bộ văn bản, nếu thích hợp, và tóm tắt

ở cuối tài liệu.

Thuốc Emtenof Tất cả các nghiên cứu dược lý học, độc chất học và động học độc tính an toàn cuối cùng được báo cáo trong

tóm tắt cho FTC, TAF và FDC của FTC / TDF được thực hiện theo

hướng dẫn do Hội nghị quốc tế về hài hòa (ICH) ban hành và

Thực hành Phòng thí nghiệm (GLP) hoặc các quy định hiện hành khác do y tế quốc tế ban hành

các cơ quan chức năng. Các nghiên cứu thí điểm, khám phá và nghiên cứu cơ học đều được thực hiện với sự tuân thủ đầy đủ

với các thủ tục GLP hoặc được tiến hành bằng cách sử dụng các giao thức và tài liệu thích hợp để

Thuốc Emtenof Nó là hoạt độngthành phần e trong

Viên nang Emtriva 200 mg và dung dịch uống 10 mg / mL đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ,

EU và các quốc gia khác trên toàn thế giới để sử dụng kết hợp với các sản phẩm ARV khác cho

điều trị nhiễm HIV-1.

Thuốc Emtenof là chất đồng phân đối quang (-) của chất tương tự thio của cytidine, khác với chất khác

cytidine tương tự ở chỗ nó có flo ở vị trí thứ 5. Về mặt nội tế, FTC là

được phosphoryl hóa bởi các enzym để tạo thành Thuốc Emtenof triphosphate (FTC-TP), chất chuyển hóa có hoạt tính.

Thuốc Emtenof là một NRTI có hoạt tính chống lại HIV và vi rút viêm gan B (HBV).

Tất cả các nghiên cứu phi lâm sàng cần thiết để hỗ trợ việc sử dụng mãn tính đã được thực hiện như một phần của sự an toàn. Kết quả đánh giá này đã được trình bày chi tiết trong loại thuốc mới ban đầu

ứng dụng (NDA) và các lần nộp tiếp theo cho Emtriva. Các nghiên cứu độc tính phi lâm sàng

chứng minh rằng không có tác dụng phụ của FTC trong tối đa 26 tuần ở chuột và lên đến

52 tuần ở khỉ với liều lượng tạo ra mức độ phơi nhiễm toàn thân ở động vật gấp 10 đến 34 lần

lớn hơn so với những bệnh nhân được điều trị với liều khuyến cáo trên lâm sàng.

Thuốc Emtenof / Tenofovir alafenamide

Thuốc Emtenof Tổng quan về phi lâm sàng Cuối cùng

BÍ MẬT Trang 10 20

1.1.2. TAF

Các chương trình dược lý / virus học, dược động học và chất độc toàn diện Thuốc Emtenof 

đã được thực hiện để hỗ trợ đăng ký TAF. TAF là một tiền chất của TFV, một NtRTI.

Sau khi hấp thụ, TAF được chuyển đổi thành TFV trong tế bào, được phosphoryl hóa để hoạt động

chất chuyển hóa, tenofovir diphosphat (TFV-DP) {1574}, cạnh tranh với 2’- tự nhiên

deoxyadenosine triphosphate (dATP) để kết hợp bởi enzym phiên mã ngược HIV-1 (RT)

hoặc HBV DNA polymerase và sau khi được kết hợp, dẫn đến kết thúc chuỗi {21}, {1131}.

Tenofovir diphosphat là chất ức chế rất yếu đối với các polymerase DNA của động vật có vú , , δ, ε, và

DNA polymerase của ty thể .

Thuốc Emtenof  Tenofovir alafenamide được chuyển hóa bởi các enzym tế bào bao gồm carboxyl esterase 1 và

cathepsin A (CatA) và có tương tác tối thiểu với các enzym chuyển hóa xenobiotic điển hình.

Không giống như tenofovir disoproxil fumarate (TDF, Viread), TAF tương đối ổn định trong huyết tương người

(t½ ~ 90 phút trong ống nghiệm {7415} và 25-40 phút trong nghiên cứu lâm sàng [m2.7,2]). Bởi vì TAF là

ổn định hơn trong huyết tương so với TDF, nồng độ cao hơn đạt được trong các tế bào đích HIV bao gồm

tế bào lympho và đại thực bào, cung cấp tăng cường phân phối TFV.

việc sử dụng TAF dẫn đến việc hình thành sau đó> 4 lần (3-7 lần ở

Khoảng tin cậy 90%) mức TFV-DP nội bào cao hơn trong máu ngoại vi

tế bào đơn nhân (PBMC) và mức lưu hành TFV thấp hơn 90% so với TDF {7415},

{13119}, {22029}. Những đặc điểm này dẫn đến nguy cơ nhiễm độc thận ít hơn và giảm ít hơn (hoặc

cải thiện) mật độ khoáng của xương, cả hai đều là những rủi ro đã biết khi sử dụng TDF

{21762}, {22031}, {30895}.

Thuốc Emtenof alafenamide được hấp thu tốt, tạo ra sự tiếp xúc đầy đủ ở các loài động vật được chọn

để đánh giá độc tính. Tenofovir alafenamide đã được đánh giá trên chuột, chuột cống, chó và khỉ

nghiên cứu độc tính liều lặp lại kéo dài đến 39 tuần. Nghiên cứu độc tính gen in vitro và in vivo

đã được tiến hành. Con chuột được sử dụng cho nghiên cứu độc tính di truyền in vivo và hạch bạch huyết cục bộ

khảo nghiệm. Con chuột đã được sử dụng để nghiên cứu khả năng sinh sản và độc tính phát triển và con thỏ đã được sử dụng

cho các nghiên cứu độc tính trên sự phát triển và sinh sản và kích ứng tại chỗ. Tất cả các nghiên cứu in vivo

sử dụng đường uống, đường dùng thuốc trên lâm sàng, ngoại trừ

nghiên cứu nhạy cảm và kích ứng da. Thuốc Emtenof  Chuột và chó đã được chứng minh là có

hồ sơ trao đổi chất trong ống nghiệm và in vivo ở người. Phương tiện nghiên cứu độc tính được sử dụng là

1) Axit xitric 25 mM hoặc 2) 0,5% polysorbate 20, 0,5% carboxymethylcellulose, 0,9% benzyl

cồn hoặc 3) 0,1% (v / v) Giữa 20 và 0,1% (v / v) hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).

Theo các thỏa thuận riêng với Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) và Thuốc Châu Âu

Đại lý (EMA),

Các nghiên cứu về độc tính Thuốc Emtenof phi lâm sàng chứng minh rằng không có tác dụng phụ của TAF cho đến

26 tuần ở chuột, lên đến 39 tuần ở chó, và 1 tháng ở khỉ với liều lượng sản xuất

Thuốc Emtenof / Tenofovir alafenamide

Thuốc Emtenof Tổng quan về phi lâm sàng Cuối cùng

BÍ MẬT Trang 11 20

Mức độ phơi nhiễm toàn thân TFV ở động vật tương ứng cao hơn 13-, 4- và> 20 lần so với

ở những bệnh nhân được điều trị với liều khuyến cáo lâm sàng là E / C / F / TAF.

1.1.3. F / TAF

Thuốc Emtenof  Các chương trình dược lý / virus học, dược động học và chất độc toàn diện

được tiến hành với FTC và TAF. Chương trình tổng thể, bao gồm dữ liệu từ

kết hợp và các nghiên cứu tác nhân riêng lẻ, được coi là đủ để hỗ trợ sự an toàn của

Máy tính bảng F / TAF FDC.

FDC được đề xuất dựa trên dược lý miễn phí của FTC và TAF và cơ thể

kinh nghiệm lâm sàng với các chất ức chế men sao chép ngược nucleoside / nucleotide (N [t] RTI) trong

Bệnh nhân nhiễm HIV. Sự kết hợp của các tác nhân này trong các thử nghiệm in vitro dựa trên tế bào cho thấy có lợi

hoạt động chống lại HIV và không có bằng chứng cho sự đối kháng. Cấu hình độc tính của 2 tác nhân khác nhau

về cơ bản không có độc tính chồng chéo đáng kể về mặt lâm sàng. Bởi vì cấu hình cơ quan đích

khác nhau, và không có bằng chứng về độc tính di truyền, gây ung thư hoặc độc tính sinh sản,

Việc sử dụng sản phẩm kết hợp Thuốc Emtenof F không có khả năng tạo ra độc tính mới hoặc

làm trầm trọng thêm độc tính đã biết của các tác nhân riêng lẻ. Cơ sở dữ liệu an toàn phi kỹ thuật phong phú trên

những loại thuốc này chỉ ra rõ ràng các cuộc điều tra độc chất học tiếp theo không có khả năng mang lại dữ liệu mới

liên quan đến con người. Ngoài ra, dữ liệu an toàn lâm sàng phong phú có sẵn từ cơ sở y tế

thử nghiệm với phác đồ chứa FTC / TDF và với sự hỗ trợ EVG / COBI / FTC / TAF FDC

tính an toàn của sản phẩm kết hợp mới trong điều trị nhiễm HIV-1.

Việc không có các nghiên cứu an toàn phi lâm sàng với sự kết hợp F / TAF là phù hợp với

Hướng dẫn của FDA cho ngành, Đánh giá an toàn phi lâm sàng của việc kết hợp thuốc hoặc sinh học,

Tháng 3 năm 2006 và Hướng dẫn của Ủy ban về Sản phẩm Thuốc dùng cho Người (CHMP) về

Sự phát triển phi lâm sàng của sự kết hợp cố định của các sản phẩm thuốc

(EMEA / CHMP / SWP / 258498/2005, tháng 1 năm 2008).

Thuốc Emtenof / Tenofovir alafenamide

Thuốc Emtenof Tổng quan về phi lâm sàng Cuối cùng

BÍ MẬT Trang 12 20

2. DƯỢC LỰC HỌC / VI SINH VẬT

2.1. Dược lực học chính

Các nghiên cứu virus học phi lâm sàng của FTC và TAF, và sự kết hợp thuốc FTC / TDF được mô tả

chi tiết trong m2.7.2, Mục 4.1, cùng với dữ liệu virus học lâm sàng trong m2.7.2, Mục 4.2

và được tóm tắt trong m2.5, Phần 4.

Cơ chế hoạt động Thuốc Emtenof 

Thuốc Emtenof, một NRTI, là một chất tương tự tổng hợp của nucleoside pyrimidine tự nhiên,

2′-deoxycytidine. Trong nội bào, FTC được chuyển đổi thông qua 3 phản ứng phosphoryl hóa thành

hoạt chất đồng hóa tri-phosphoryl hóa FTC-TP {4527}, {4535}. Thuốc Emtenof

các polymerase của virus, bao gồm cả enzym sao chép ngược HIV-1 (RT) bằng cách cạnh tranh liên kết trực tiếp với

chất nền deoxyribonucleotide tự nhiên (deoxycytidine triphosphate; dCTP), và sau

kết hợp vào DNA, bằng cách kết thúc chuỗi DNA {4249}. EC50 của FTC chống lại phòng thí nghiệm

các chủng HIV-1 thích nghi dao động từ 0,001 đến 0,62 M tùy thuộc vào loại tế bào và chủng vi rút

được sử dụng trong thử nghiệm {4534}, {4541}, {4526}. Với các chủng HIV-1 phân lập lâm sàng, giá trị EC50 dao động

từ 0,002 đến 0,028 M {4534}.

Thuốc Emtenof Sau khi giải phóng khỏi tiền chất TAF, TFV được chuyển hóa nội bào thành hoạt chất

chất chuyển hóa, TFV-DP. Tenofovir diphosphat ức chế các polymerase HIV-1, HIV-2 và HBV,

cạnh tranh với deoxyadenosine triphosphate (dATP) để kết hợp vào DNA mới và

chấm dứt sự kéo dài của chuỗi DNA virus trong quá trình đảo ngược retrovirus

phiên mã, do đó ngăn chặn hiệu quả sự sao chép và lây lan của HIV truyền nhiễm {1131}.

Hằng số ức chế động học (Ki) đối với TFV-DP chống lại men sao chép ngược HIV-1 (ribonucleic

tổng hợp DNA theo hướng axit [RNA]) là 0,02 M, thấp hơn 200 lần so với Ki của nó đối với

DNA polymerase α của người và thấp hơn 3000 lần so với giá trị Ki của nó đối với DNA người

polymerase β và γ {1131}.

Không giống như Thuốc Emtenof disoproxil fumarate (TDF, Viread), TAF tương đối ổn định trong huyết tương người

(t½ ~ 90 phút trong ống nghiệm {7415} và 25-40 phút trong nghiên cứu lâm sàng [m2.7,2]), nhưng nhanh chóng

chuyển đổi thành TFV bên trong ô {7415}. Đánh giá sự chuyển hóa nội bào của TAF trong

các loại tế bào miễn dịch khác nhau bao gồm yếu tố quyết định cụm 4 (CD4) + tế bào T, tế bào lympho và

bạch cầu đơn nhân cho thấy sự chuyển đổi hiệu quả tiền chất thành chất chuyển hóa có hoạt tính TFV-DP {20795}.

TAF thể hiện hoạt tính chống HIV mạnh mẽ trong tế bào T lymphoid, PBMC chính ở người, và

đại thực bào có giá trị EC50 trong khoảng từ 3 đến 14 nM. Hoạt động in vitro của TAF chống lại

HIV-1 lớn hơn TFV từ 100 đến 600 lần và cao hơn TDF từ 4 đến 6 lần {1574}. Trong MT-2

tế bào, TAF cho thấy độc tính tế bào thấp với chỉ số chọn lọc (SI)> 10.000). Dựa trên dữ liệu

được tạo ra với TFV nucleotide mẹ, TAF dự kiến ​​sẽ hoạt động chống lại một loạt các

Các phân nhóm HIV-1 và cũng chống lại HIV-2 {1574}, {1649}, {39}. Kháng HIV-1 trong ống nghiệm

hồ sơ TAF được xác định bởi hồ sơ kháng của nuclêôtit mẹ TFV.

Cộng với tác dụng hiệp đồng đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu tương tác in vitro của TFV, hoạt chất

chất chuyển hóa của TAF, với NRTIs (abacavir, FTC, lamivudine, stavudine, zalcitabine, zidovudine

Thuốc Emtenof /

Thuốc Emtenof Tổng quan về phi lâm sàng Cuối cùng

BÍ MẬT Trang 13 20

[ZDV]), thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleoside (NNRTI) (delavirdine, efavirenz [EFV],

nevirapine), PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir [RTV], saquinavir) và IN

chất ức chế EVG {1649}. Không có tương tác đối kháng nào được quan sát thấy đối với bất kỳ loại thuốc nào trong số 2 thuốc này

kết hợp trong một dòng tế bào nguyên bào lympho T. Dữ liệu hiển thị sikết quả milar cho ống nghiệm

tương tác của TAF với một số thuốc ARV thường dùng chung (m1.4.4, PC-120-2002).

Hiệu quả In Vivo trong Mô hình Động vật

Hoạt động của FTC và TFV đơn lẻ hoặc kết hợp đã được thể hiện ở nhiều loài động vật

mô hình hiệu quả ({1133}, {2477}, {1576}, {1367}, {12759}, {17}, {35}, {7288}, {670}, {3873},

{11074}, {9457}). Mô hình động vật chính được sử dụng cho các nghiên cứu này là Simian

Khỉ khỉ bị nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch (SIV).

Không có nghiên cứu bổ sung nào về F / TAF FDC được đảm bảo trên các mô hình động vật theo quan điểm của

nhiều kinh nghiệm lâm sàng với việc sử dụng FTC và TDF, các phác đồ chứa FTC / TDF, và

E / C / F / TAF FDC để điều trị nhiễm HIV-1.

Tóm lại, FTC và TAF / TFV là những chất ức chế có chọn lọc và mạnh mẽ đối với HIV-1. Cả hai loại thuốc đều hiển thị

hoạt động kháng retrovirus mạnh mẽ chống lại các phân nhóm đa dạng của HIV-1 trong ống nghiệm. Thuốc Emtenof và

TAF / TFV được photphoryl hóa nội bào thông qua các con đường không đảo ngược, và

sự kết hợp cho thấy không có sự đối kháng đối với sự hình thành các chất chuyển hóa có hoạt tính của chúng. Phụ gia vào

tác dụng hiệp đồng đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu tương tác in vitro của TFV, chất chuyển hóa có hoạt tính của

TAF, với NRTI, NNRTI, PI và chất ức chế IN EVG {1649}.

2.2. Dược lực học thứ cấp

Thuốc Emtenof Đối với FTC, không có độc tính tế bào được quan sát thấy trong ống nghiệm ở người PBMC, MT-2, HepG2, CEM,

MOLT-4 và tế bào Vero ở nồng độ lên đến 100 M {4531}, {4534}. Thuốc Emtenof cũng được

được tìm thấy là không độc đối với tế bào tổ tiên tủy xương của con người trong ống nghiệm. Đối với TFV ở trạng thái tĩnh

PBMC của con người, không có tác dụng gây độc tế bào nào được phát hiện ở nồng độ cao tới 100 M {1574}.

Độc tính tế bào in vitro thấp của TFV cũng đã được chứng minh trong tế bào gan người (HepG2),

tăng sinh tế bào cơ xương của con người, hoặc tế bào biểu mô ống thận tĩnh lặng